Novos biomarcadores no câncer de mama triplo-negativo: o que eles revelam e como mudam o tratamento

O câncer de mama triplo-negativo recebe esse nome porque as células do tumor não apresentam os três marcadores que orientam boa parte dos tratamentos do câncer de mama: o receptor de estrogênio, o receptor de progesterona e a proteína HER2. Ele responde por cerca de 15% dos casos de câncer de mama e é mais frequente em mulheres jovens, com menos de 50 anos, embora possa ocorrer em qualquer idade.

A ausência desses três alvos explica por que, por muito tempo, a quimioterapia foi praticamente a única opção de tratamento sistêmico. Esse cenário mudou. A identificação de alterações genéticas herdadas, de proteínas no tumor e de características moleculares específicas permite hoje dividir o triplo-negativo em grupos com comportamentos e tratamentos diferentes. Este conteúdo explica quais são esses biomarcadores, o que cada um indica e o que ainda está em estudo.

O que é o câncer de mama triplo-negativo

O câncer de mama triplo-negativo é um subtipo em que o tumor é negativo para receptor de estrogênio, receptor de progesterona e HER2 no exame de imuno-histoquímica feito na biópsia. Isso significa que ele não responde à hormonioterapia nem aos medicamentos tradicionais direcionados ao HER2.

Em geral, é um tumor de crescimento mais rápido e com maior risco de recidiva nos primeiros anos após o tratamento, o que torna o diagnóstico precoce e o planejamento cuidadoso ainda mais importantes. O site traz um conteúdo específico sobre as características desse tumor de mama triplo negativo e uma página completa sobre o câncer de mama e seus subtipos.

O que são biomarcadores e por que eles importam

Biomarcadores são características que podem ser medidas no organismo ou no tumor e que ajudam a entender uma doença. No câncer, eles respondem a perguntas diferentes:

• Biomarcadores prognósticos: indicam o comportamento provável do tumor, como o risco de recidiva.
• Biomarcadores preditivos: indicam a chance de resposta a um tratamento específico.

Também é útil separar a origem da alteração. Uma alteração germinativa é herdada e está presente em todas as células do corpo, por isso é pesquisada em uma amostra simples, geralmente de sangue. Uma alteração somática surge apenas nas células do tumor e é pesquisada no próprio material da biópsia ou da cirurgia.

Por fim, nem todo biomarcador é genético no sentido estrito. Alguns são proteínas medidas por imuno-histoquímica, como o PD-L1 e o HER2. Outros são alterações no DNA identificadas por sequenciamento, como as variantes nos genes BRCA1 e BRCA2. Os dois tipos se complementam na avaliação do triplo-negativo.

Biomarcadores que já orientam decisões de tratamento

Alguns biomarcadores já fazem parte da prática clínica e influenciam diretamente a escolha do tratamento, de acordo com o estágio da doença e a avaliação da equipe médica.

BRCA1 e BRCA2

Os genes BRCA1 e BRCA2 participam do reparo do DNA. Quando uma pessoa herda uma variante patogênica em um deles (ou seja, uma alteração que prejudica o funcionamento do gene), esse sistema de reparo fica comprometido e o risco de alguns tipos de câncer aumenta ao longo da vida, principalmente o de mama e o de ovário. Também pode haver aumento do risco de câncer de pâncreas e, em homens, de próstata. Ter uma variante não significa que a pessoa vai desenvolver câncer, mas indica a necessidade de acompanhamento específico.

O triplo-negativo é o subtipo de câncer de mama mais associado a variantes no BRCA1. Estudos internacionais estimam que algo entre 10% e 15% das pessoas com triplo-negativo tenham uma variante germinativa em genes de predisposição, sendo o BRCA1 o mais frequente.

Esse resultado tem três consequências práticas. A primeira é terapêutica: tumores ligados ao BRCA são mais sensíveis a medicamentos que exploram a falha no reparo do DNA, como os inibidores de PARP (o olaparibe é o mais estudado). Em pacientes selecionadas, com variante germinativa no BRCA e alto risco de recidiva, esse tipo de medicamento pode ser indicado após o tratamento inicial. A segunda é cirúrgica: o resultado pode influenciar a discussão sobre a extensão da cirurgia e sobre medidas para reduzir o risco de novos tumores. A terceira é familiar: parentes de primeiro grau podem fazer o teste direcionado e, se tiverem a mesma variante, iniciar um acompanhamento específico.

Vale lembrar que variantes no BRCA2 também aumentam o risco de câncer de mama em homens, tema abordado no conteúdo sobre câncer de mama em homens.

Painéis multigênicos: além do BRCA

Os testes genéticos atuais costumam analisar vários genes de uma só vez. Além do BRCA1 e do BRCA2, os painéis incluem genes como o PALB2, que também participa do reparo do DNA e está associado a risco aumentado de câncer de mama.

A interpretação desses painéis exige cuidado, porque nem toda variante encontrada tem significado clínico definido. Por isso, o teste deve ser acompanhado de aconselhamento genético antes e depois do resultado. O serviço de oncogenética faz essa avaliação, e o conteúdo sobre oncogenética e câncer de mama explica quem tem indicação de investigar o risco hereditário.

PD-L1 e a imunoterapia

O PD-L1 é uma proteína que algumas células tumorais usam para "desligar" as células de defesa do organismo. Medicamentos chamados inibidores de checkpoint bloqueiam esse mecanismo e permitem que o sistema imunológico volte a reconhecer o tumor.

No triplo-negativo, a imunoterapia entrou na prática de duas formas:

• Doença inicial de alto risco: estudos mostraram benefício da combinação de imunoterapia (pembrolizumabe) com quimioterapia antes da cirurgia, seguida de imunoterapia após a cirurgia. Nesse cenário, a indicação não depende do resultado do PD-L1.
• Doença metastática: a combinação de imunoterapia com quimioterapia é considerada quando o tumor tem expressão de PD-L1 acima de um limite definido por um escore chamado CPS. Aqui, o PD-L1 funciona como biomarcador preditivo.

Para entender como esse tipo de tratamento age, o site reúne um conteúdo completo sobre imunoterapia.

HER2-low: quando "negativo" não é zero

Por definição, o triplo-negativo é HER2 negativo. Porém, uma parte desses tumores tem uma expressão baixa de HER2, insuficiente para os tratamentos anti-HER2 tradicionais, mas detectável na imuno-histoquímica (resultado 1+ ou 2+ com teste de amplificação negativo). Essa categoria recebeu o nome de HER2-low.

A distinção ganhou importância com os anticorpos conjugados a drogas, medicamentos que combinam um anticorpo, que reconhece a proteína na superfície da célula, com um quimioterápico potente, liberado dentro das células tumorais. O trastuzumabe deruxtecana mostrou benefício em pacientes com câncer de mama metastático HER2-low, incluindo tumores sem receptores hormonais. Com isso, a forma de ler o laudo de HER2 passou a ter consequência direta para parte das pacientes com triplo-negativo avançado.

TROP-2 e os anticorpos conjugados

O TROP-2 é uma proteína presente na superfície da maioria das células do câncer de mama triplo-negativo. O sacituzumabe govitecana, um anticorpo conjugado direcionado ao TROP-2, demonstrou benefício em pacientes com triplo-negativo, inclusive como primeira opção de tratamento em situações específicas.

Diferentemente do PD-L1, a indicação desse medicamento não depende da medição do TROP-2 no tumor, já que a proteína está presente na grande maioria dos casos. Outros anticorpos conjugados direcionados ao mesmo alvo seguem em estudo, inclusive em fases mais precoces do tratamento.

Biomarcadores em estudo: o que vem pela frente

Além dos biomarcadores já incorporados à prática, a pesquisa avança em frentes que podem tornar o tratamento ainda mais individualizado.

Subtipos moleculares do triplo-negativo

Análises da expressão de genes mostram que o triplo-negativo reúne tumores bastante diferentes entre si. As classificações mais conhecidas descrevem grupos como o basal, o mesenquimal, o imunomodulador e o luminal com receptor de androgênio. Cada grupo parece ter sensibilidade diferente a quimioterapia, imunoterapia ou terapias direcionadas, e essa divisão é objeto de estudos clínicos.

Linfócitos infiltrantes no tumor

Os linfócitos infiltrantes no tumor, conhecidos pela sigla TILs, são células de defesa encontradas dentro do tecido tumoral e contadas pelo patologista. No triplo-negativo, uma quantidade maior de TILs está associada a melhor prognóstico e a melhor resposta à quimioterapia. A pesquisa atual avalia se esse dado pode ajudar a ajustar a intensidade do tratamento.

Deficiência de recombinação homóloga

Alguns tumores têm falhas no reparo do DNA mesmo sem variante herdada no BRCA. Testes que medem essa deficiência de recombinação homóloga, conhecida pela sigla HRD, estão sendo estudados para identificar pacientes que possam se beneficiar de quimioterapias com platina ou de inibidores de PARP.

DNA tumoral circulante

O DNA tumoral circulante é formado por fragmentos de material genético liberados pelo tumor na corrente sanguínea e pode ser analisado por meio de uma coleta de sangue, a chamada biópsia líquida. Após o tratamento, a detecção desse DNA pode indicar doença residual antes de qualquer sinal em exames de imagem. O uso para orientar condutas ainda é experimental e acontece principalmente em estudos clínicos.

Pacientes interessadas em participar de pesquisas podem consultar a lista de estudos clínicos com recrutamento aberto.

Como os biomarcadores são pesquisados na prática

A investigação começa na biópsia. O patologista confirma o diagnóstico e realiza a imuno-histoquímica, que mede receptores hormonais, HER2 e o índice de proliferação celular. É esse exame que define o tumor como triplo-negativo e que, em muitos casos, já informa se há expressão baixa de HER2.

A partir daí, a investigação segue caminhos diferentes conforme o estágio e a indicação médica:

• Teste genético germinativo: feito em amostra simples, geralmente de sangue, após aconselhamento genético.
• PD-L1: avaliado no tecido tumoral, principalmente quando há doença metastática.
• Sequenciamento do tumor: pode ser indicado em casos avançados, para buscar alterações que abram opções de tratamento ou estudos clínicos.

A leitura desses resultados em conjunto, por uma equipe que reúne patologia, oncologia clínica, mastologia e genética, é o que transforma a informação em decisão.

Quem deve fazer teste genético

O diagnóstico de câncer de mama triplo-negativo é, por si só, um dos critérios mais aceitos para indicar a investigação genética. Diretrizes internacionais recomendam oferecer o teste germinativo às pessoas com esse subtipo, e outros fatores reforçam a indicação:

• diagnóstico de câncer de mama em idade jovem;
• histórico familiar de câncer de mama, ovário, pâncreas ou próstata;
• câncer de mama bilateral ou mais de um tumor primário;
• câncer de mama em homens na família;
• ascendência judaica asquenaze.

O resultado não serve apenas para quem está em tratamento. Quando uma variante é identificada, os familiares podem fazer o teste direcionado e, se necessário, seguir um plano de rastreamento e prevenção específico.

O que isso significa para quem recebeu o diagnóstico

O avanço dos biomarcadores não muda um ponto essencial: cada caso é avaliado de forma individual. O mesmo biomarcador pode ter peso diferente de acordo com o estágio da doença, o tratamento já realizado e as condições de saúde de cada paciente.

Na consulta, vale perguntar à equipe médica quais biomarcadores foram pesquisados no seu tumor, se há indicação de teste genético e como esses resultados influenciam o plano de tratamento. Para quem convive com a doença avançada, o conteúdo sobre câncer de mama metastático e qualidade de vida traz orientações complementares.

O acolhimento também faz parte do tratamento. Receber a notícia de um subtipo considerado mais agressivo costuma gerar medo, e entender o que os exames mostram ajuda a paciente e a família a participar das decisões com mais segurança.

O A.C.Camargo Cancer Center conta com um Centro de Referência em Tumores de Mama, com equipe multidisciplinar que integra diagnóstico, patologia, genética e tratamento.

Agende sua avaliação

Se você recebeu o diagnóstico de câncer de mama triplo-negativo ou tem histórico familiar que pede investigação genética, procure orientação especializada. No A.C.Camargo Cancer Center, você pode agendar consultas e exames ou encontrar um médico da especialidade.