Pesquisa clínica, estudo clínico ou ensaio clínico é a forma de estudar novos exames e tratamentos e avaliar sua segurança, seus efeitos e resultados na saúde humana. As pessoas se voluntariam para participar de ensaios clínicos cuja finalidade é testar intervenções médicas, incluindo drogas, células e outros produtos biológicos, além de procedimentos cirúrgicos ou radiológicos, dispositivos, tratamentos comportamentais e cuidados preventivos.
O objetivo é descobrir ou verificar os efeitos positivos e negativos de procedimentos farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos e outros, bem como reações adversas do item em investigação para garantir a máxima segurança e eficácia. Em outras palavras, um estudo desse garante que os tratamentos disponíveis no mercado hoje já passaram por estudos clínicos e já foram aprovados para sua comercialização. “Enquanto não houver a cura de 100% dos cânceres na totalidade de pacientes, há espaço para a pesquisa clínica seguir com a busca de novas terapias que melhorem cada vez mais o desfecho para os pacientes”, afirma Dr. Helano Carioca Freitas, vice-líder do Centro de Referência de Tumores de Pulmão e Tórax.
Como esse processo ocorre? Durante o desenvolvimento de uma medicação, há etapas que envolvem seres humanos. Do ponto de vista didático, isso é dividido em quatro fases. “O público leigo tende a achar que o que funciona em laboratório, funciona no organismo humano. Mas não é assim. A enorme maioria do que é testado em laboratório e em animais, não funciona ou não é segura para o ser humano”, diz o especialista.
A fase I (em inglês, first in humans) representa a primeira vez que o produto é testado em humanos. Nessa primeira etapa, os objetivos são definir a segurança e a dose de uso da inovação nas pessoas. Na fase II, a segurança segue sob avaliação, mas o cientista passa a verificar também a eficácia do eventual trata- mento. Essa etapa pode ser comparativa ou não: na Oncologia, por exemplo, são observados o percentual de pacientes que apresentaram redução tumoral, o tempo de controle da doença, o tempo de vida das pessoas.
Por melhor que sejam os resultados, para se ter certeza de que o novo apresenta vantagens frente ao melhor tratamento disponível no mercado, há a necessidade de compará-los. Normalmente, essa comparação é feita na fase III. “Esse é o ensaio clínico verdadeiro, que é randomizado: é decidido em sorteio a parte dos integrantes que receberá o tratamento padrão e a que receberá a inovação em teste”, explica Dr. Freitas.
A fase IV é quando a droga, já aprovada pelas instâncias regulatórias de cada país e já disponível no mercado, é usada nas situações mais parecidas com a vida real. Se se mostrar mais eficaz, passa a ocupar o lugar de novo tratamento padrão. “A partir daí, os novos estudos terão de comparar as futuras inovações com esse novo padrão”, completa o pesquisador.
O paciente precisa de certo altruísmo para o desafio
Na hora de triar os pacientes que vão integrar um ensaio clínico, há critérios de elegibilidade. O primeiro passo é o médico responsável pelo tratamento comunicar a íntegra do estudo, esmiuçar a droga controle ou padrão e tudo que seja conhecido sobre a inovação a ser testada, além das regras da participação. Quando o paciente se sente suficientemente seguro e interessado em participar, ele assina o termo de consentimento.
Durante tais esclarecimentos, segundo Dr. Helano de Freitas, não é raro que os interessados queiram escolher o trata- mento a ser recebido. Por isso a escolha é randomizada (por sorteio). É assim que são garantidas chances iguais de que qualquer um pode receber um tratamento ou outro. Todos os participantes têm de seguir as regras do estudo e podem desistir dele a qualquer momento. É importante refletir e saber que a pesquisa clínica não é feita para salvar pacientes. Ela existe para gerar conhecimento que pode ou não ser útil aos participantes, mas que certamente será aos futuros pacientes. “É por isso que exige uma parcela de altruísmo de cada voluntário”, afirma o pesquisador.
No DNA, assistência, ensino e pesquisa
O A.C.Camargo Cancer Center integra assistência, ensino e pesquisa, básica e translacional, ao tratamento do câncer desde sua fundação. Tripé, aliás, que foi fortalecido com a migração para o modelo de cancer center. Com o recente aumento da pesquisa clínica no Brasil, patrocinada principalmente pela indústria farmacêutica, o A.C.Camargo Cancer Center recupera destaque na área de pesquisa.
Hoje há zero inovação genuinamente brasileira no tratamento oncológico. Essa é uma das razões pelas quais a unidade de pesquisa clínica do A.C.Camargo luta por captar os estudos mais promissores existentes no exterior para testá-los na instituição. “Assim, a gente propicia a nossos pacientes acesso ao que há de mais inovador no mundo”, afirma o vice-líder do Centro de Referência de Tumores de Pulmão e Tórax.
De acordo com Dr. João Paulo Lima, coordenador da Pesquisa Clínica, a instituição realiza estudos nas fases I, II e III. Foram 150 estudos feitos nos últimos 20 anos e mil pacientes tratados. Atualmente, há 21 estudos clínicos abertos para novos pacientes; outros 20 com pacientes em tratamento e 100 reunindo os pacientes tratados em todos os Centros de Referência da instituição. Cada centro de pesquisa é convidado a participar desses ensaios. Todos têm um investigador responsável, seus resultados divulgados em publicações científicas e apresentados em congressos.
Sob coordenação do Dr. Marcelo Petrocchi Corassa, oncologista clínico do Centro de Referência de Pulmão e Tórax, a última reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (Asco, na sigla em inglês), teve, como um dos destaques, o estudo: Tumor agnostic efficacy and safety of erdafitinib in patients (pts) with advanced solid tumors with prespecified fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRalt) in RAGNAR: Interim analysis (IA) results.
Trata-se de um ensaio de cenário diagnóstico, ou seja, não importa o tumor investigado, mas sim a alteração molecular presente no tumor. A equipe procurava uma alteração molecular específica, a FGFR, e fazia o tratamento a partir dela. Os resultados demonstraram benefícios aos pacientes que já tinham sido tratados extensamente com os recursos disponíveis até aqui. “A nossa expectativa é que os achados tragam grandes possibilidades de adotarmos mudanças nas práticas clínicas para tumores com essa alteração molecuar”, explica Dr. Corassa.
A realização do ensaio teve a participação de três pacientes e a triagem feita pelo A.C.Camargo Cancer Center, de 135. O estudo englobou uma série grande de diagnósticos, embora não fosse a totalidade absoluta, e os pacientes escolhidos precisavam ter exaurido os tratamentos disponíveis. Foram seguidos critérios percentuais específicos de alteração do gene FGFR para cada tipo de tumor.
Feitos os testes moleculares e aprovados pelos critérios, os pacientes receberam a terapia alvo Erdafitinib, hoje, liberada no Brasil somente para casos de câncer de bexiga. Já há registros de pacientes lançando mão desse tratamento há quase dois anos e evoluindo bem.
A taxa de resposta aproximada foi de 30%. Isto significa que 30% dos pacientes teve uma redução significativa no tamanho de seus tumores. O tempo dos pacientes em tratamento - chamado sobrevida livre de progressão foi de 5,2 meses, e o tempo de sobrevida desde o início do estudo foi de 10,9 meses. “Parece pouco, mas estamos falando de casos em que já se tinham esgotado todas as possibilidades existentes de tratamento padrão”, esclarece Dr. Corassa. Além disso, pacientes bem-sucedidos com o tratamento foram os que fizeram uso prolongado da droga, cerca de oito a dez meses.
A pesquisa clínica avalia novos procedimentos, diagnósticos, medicamentos ou cirurgias promissoras por meio de estudos clínicos, que seguem normas muito rígidas, a fim de proteger os participantes das pesquisas. O A.C.Camargo Cancer Center mantém acordos com hospitais e empresas inovadoras (nacionais e internacionais) para desenvolver tais estudos na busca das melhores maneiras de prevenir, diagnosticar e tratar o câncer.
Ensaio de terapia celular na fase 1
No Centro de Referência de Neoplasias Hematológicas, Dr. Jayr Schmidt Filho conduz um estudo internacional, o MINK 1305, para o qual foram escolhidos somente sete centros de pesquisa no mundo. O Brasil trata o sétimo paciente do mundo com a medicação, em um ensaio de terapia celular feito com células vindas dos Estados Unidos. Esse é o primeiro e mais arrojado estudo no Brasil, o qual pretende achar o tratamento para mieloma com células. Segundo Dr. João Paulo Lima, coordenador da Pesquisa Clínica da Instituição, a equipe do A.C.Camargo vai ajudar a definir se o uso das células é seguro, se não atrapalha o organismo e o quanto delas deve ser usado. Esse tipo de ensaio acontece normalmente no Japão, Suíça, Inglaterra, Estados Unidos. “A escolha do A.C.Camargo como um dos poucos centros do mundo a conduzir esse estudo atesta a qualidade e a excelência da instituição”, afirma Dr. João Paulo Lima.
O MINK 1305, patrocinado pela Mink Therapeutics, é um ensaio aberto de fase I de segurança, tolerabilidade e atividade clínica preliminar de células alogênicas invariantes natural killer (intk) não transduzidas (agent-797) em pacientes com mieloma múltiplo recidivante e refratário, já tratados previamente. Esse ensaio trabalha com células NK, e não com células CAR − como o de CAR-T, apresentado no box desta edição − e o primeiro paciente recebeu a infusão em meados de setembro.
O objetivo do MINK 1305 é determinar a dose máxima tolerada em humanos e, nessa etapa, o foco é descobrir se o medicamento é seguro e aceitável para tratar mieloma múltiplo recidivado e refratário. A partir do uso de diferentes doses, em diferentes grupos de pacientes, os cientistas observarão os eventuais efeitos colaterais apresentados. Cada paciente será designado a um pequeno grupo (também denominado coorte) e receberá uma dose específica do produto experimental.
A responsabilidade de lidar com o incerto
Por fim e não menos importante, o vice-líder do Centro de Referência de Tumores de Pulmão e Tórax, Dr. Helano Carioca Freitas, fala sobre a documentação detalhada envolvida no processo para garantir a segurança e o melhor cuidado aos participantes de um estudo clínico. “A pesquisa clínica está mais para sacal do que para divertida, pois precisa de muita burocracia.” Toda a documentação e regulamentação necessária para lidar com o incerto de uma pesquisa clínica demanda muito trabalho. “Até a consulta de uma pesquisa clínica é totalmente diferente de uma consulta ordinária”, completa.
Segundo o pesquisador, numa consulta de pesquisa clínica, é preciso identificar o sintoma de acordo com a classificação internacional específica. Deve-se graduar o sintoma, ter data de início e término, e avaliar se está relacionado com o trata- mento recebido − sim, não, possivelmente ou provavelmente −, além de estabelecer o vínculo com os medicamentos usados até então pelo voluntário, e por quanto tempo estão em uso.
Na prática clínica, só é preciso saber quais são os medicamentos e eventuais causas para agir a fim de reduzir ou eliminar o sintoma. “Em pesquisa é obrigatório documentar minuciosamente os quês e quandos da consulta, pois tudo é auditável”, alerta. A qualquer momento a instituição pode receber inspeção da ANVISA, do FDA ou de auditorias independentes contratadas pelo patrocinador do estudo.
Dados das 16 maiores indústrias farmacêuticas globais dão conta de que os estudos da maioria das drogas morrem na fase II. Somente 18% a 28% das drogas passam para a fase III. Segundo o pesquisador, depois do eco deixado pela COVID-19, as pessoas passaram a ter mais dificuldade para entender isso. “Acham que a partir do que está na teoria já há resultado nas pessoas”, conclui.
Ensaio clínico com CAR-T fez a primeira infusão em paciente
Nova modalidade, que modifica geneticamente células que atacam o tumor, é a base do estudo em fase 3 que está em andamento no Cancer Center
O A.C.Camargo Cancer Center realizou, no último 28 de novembro, a infusão do primeiro produto de terapia celular da história da instituição e a segunda em todo o Brasil. Trata-se do Ensaio Clínico com células CAR-T (células T geneticamente modificadas e reprogramadas em laboratório para destruir os tumores) da Janssen Cilag Farmacêutica. Apenas quatro instituições de saúde foram credenciadas para oferecer o tratamento de alta complexidade no Brasil, e o A.C.Camargo é o único Cancer Center que pode administrar a terapia no país.
A nova modalidade de imunoterapia, que modifica geneticamente os linfócitos (tipo de célula do sistema imunológico presente no sangue) para atuarem contra o tumor, é a base do estudo em fase 3, em andamento no Cancer Center.
Essa nova terapia poderá beneficiar pacientes que sofrem com mieloma múltiplo, uma alteração nas células do sistema imune que provoca disfunção na resposta imunológica, produzindo anticorpos defeituosos, sem atividade e que seguem progredindo, mesmo após o tratamento convencional (quimioterapia ou transplante de medula óssea). Essa é a primeira terapia à base de células CAR-T para tratar esse tipo de câncer. Ela foi aprovada pela ANVISA em março de 2022.
O mieloma múltiplo é mais recorrente em pessoas com mais de 60 anos. Seus sintomas são similares aos das doenças crônicas como, cansaço excessivo, marcas roxas na pelem, confusão, diminuição da força e da sensibilidade dos dedos, dor nos ossos, aumento dos níveis de cálcio no sangue, fraturas frequentes e espontâneas e o aumento no risco de desenvolver anemia, decorrente da diminuição na quantidade plaquetas e glóbulos brancos e vermelhos. No entanto, dificilmente estes sintomas se manifestam ainda na fase inicial da doença.
O diagnóstico pode ser realizado por um hematologista ou oncologista, por meio de testes clínicos, sanguíneos, de urina e biópsia da medula. Por ser considerado relativamente raro, o Instituto nacional do Câncer (INCA), não possui dados precisos. Porém, autoridades americanas estimam que, cerca de 95% dos casos são diagnosticados em fases avançadas da doença nos EUA. Nesse quadro avançado, a taxa de sobrevida de cinco anos é de 51%, podendo chegar a 74% quando diagnosticado em estágio inicial.
O funcionamento da imunoterapia feita no A.C.Camargo
A primeira etapa do processo é colher células do sistema imunológico do paciente a partir da centrifugação do sangue. Este procedimento é conhecido como leucaférese, e é similar a uma hemodiálise.
Em seguida, já em um laboratório, um especialista isola o linfócito T (tipo de leucócito ou célula de defesa do sistema imunológico). Esse linfócito é capaz de reconhecer antígenos (substâncias estranhas ao organismo como vírus, bactérias, tumores ou substâncias tóxicas) existentes no organismo.
O próximo passo é enviar o material coletado a um laboratório que fará a manufatura dessas células, ou seja, fará a modificação genética para programá-las para destruir o tumor. Isso é feito com auxílio de um vetor viral (vírus que tem o material genético alterado em laboratório para reconhecer e combater o tumor). Esse vetor entra no linfócito T, modifica o DNA dele e faz com que aquela célula expresse um receptor que reconheça o antígeno da doença, nesse caso o mieloma múltiplo, e a ataque.
Dentro de sete dias após a infusão das células CAR-T, pode haver uma reação inflamatória, sinal de que os linfócitos modificados estão se reproduzindo dentro do organismo e induzindo a liberação de substâncias para eliminar o tumor. Nesse momento, além de febre, o paciente pode apresentar variações em sua pressão arterial e eventual necessidade de internação em Unidade de Terapia Intensiva (UTI).
Sobre o estudo CARTITUDE-5
Registrado no Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do A.C.Camargo sob o nº:3212/22 e na comissão nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) sob o nº: 48248621.6.2002.5432 o “CARTITUDE-5” é um estudo de fase 3, randomizado comparando Bortezomibe, Lenalidomida e Dexametasona (VRd) seguidos por Ciltacabtagene Autoleucel, uma Terapia de Células T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T) direcionado ao BCMA versus Bortezomibe, Lenalidomida e Dexametasona (VRd) seguidos por terapia com Lenalidomida e Dexametasona (Rd) em participantes da pesquisa com mieloma múltiplo recém-diagnosticado e para os quais o transplante de células-tronco hematopoéticas não está planejado como terapia Inicial.
Número do Estudo: 68284528MMY3004
Pesquisador Responsável: Dr. Jayr Schmidt Filho
Patrocinador: Janssen Cilag Farmacêutica Ltda.
Sob forte influência dos avanços tecnológicos que vêm pressionando o setor de saúde, em 2021, o A.C.Camargo Cancer Center redesenhou parte de sua estrutura e criou uma área totalmente dedicada à transformação digital e inovação.
